文章速递：Nature重磅！“肿瘤替身”登场，助力肝癌精准治疗开启新篇章

文章题目：

Human-correlated genetic models identify precision therapy for liver cancer

全文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08585-z

影响因子/JCR分区：48.5 /Q1

截图来源：Nature官网

研究基本思路

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，是全球癌症相关死亡的主要原因之一，具有异质性强的特点，使HCC的治疗难以实现“精准医疗”的目标。因此，探索具有临床相关性的临床前HCC亚型模型，成为推进HCC个体化精准医疗的关键。

研究人员构建了一套基因驱动的体内免疫活性和匹配的体外HCC模型。研究人员利用条件性基因重组技术将人类HCC中常见的遗传改变引入成年小鼠肝细胞中，模拟人类HCC的进化过程，重现了人类HCC的克隆起源、组织病理学表现和转移特征等多种特征，构建起一个基因工程小鼠模型（GEMM）库。

随后将来自小鼠模型的转录组学数据与人类HCC数据相结合，确定了四个常见的人-小鼠亚型簇（Human-Mouse clusters，HuMo cluster），建立起一个人鼠通用（HuMo）的分子分型系统。这些亚型簇（HuMo 1-4）具有与人类组织病理学相符的明显转录组学特征，首次证明了小鼠模型和人类患者可以通过分子特征进行直接、精确的匹配和分类。通过分子、病理和临床三重验证，证明HuMo分型系统可实现从基因到表型的深度“人鼠对齐”。

利用HuMo cluster 1小鼠模型作为“肿瘤替身”平台，筛选了147种FDA批准的抗癌药，发现了之前未曾与HCC治疗相关的候选治疗药物克拉屈滨。克拉屈滨具有高效的亚型特异性，且与乐伐替尼联合治疗显示出协同作用，几乎完全根除所有肿瘤。

可专利性分析：如果在该文章发表之前，没有关于“HCC小鼠模型”、“基因工程小鼠模型（GEMM）库”、“HuMo分型系统”、“克拉屈滨治疗肝细胞癌”的相关性报道且未有相关的技术启示，则可以以下列发明点申报发明专利6项，且授权前景较好。

（1）“基于基因工程的肝细胞癌小鼠模型的构建及其应用”;

（2）“一种肝细胞癌的基因工程小鼠模型（GEMM）库的构建方法、系统及应用”;

（3）“一种肝细胞癌诊断及分型的设备、系统”;

（4）“一种基于人鼠通用的HuMO分型系统的药物筛选方法、系统及设备”;

（5）“克拉屈滨在治疗肝细胞癌中的应用”;

（6）“一种药物组合物及其在治疗肝细胞癌中的应用”。

可专利点拆解：肝癌模型与患者不匹配而导致的肝癌的精准治疗困难。本研究通过建立基因工程小鼠模型，成功构建了一个全新的、多样化且肝癌特征明确的“基因工程小鼠模型（GEMM）库”；基于该GEMM库实现了跨物种的精准匹配，构建了一种通用的“人鼠对齐”的HuMo分型系统，以其作为“肿瘤替身”平台，可用于肝癌的精准治疗。本研究的核心价值在于首次建立了一个与人类肝癌高度关联的临床前平台，可加速个性化癌症治疗的开发。最具价值的可专利点在于核心的“肿瘤替身”平台，也就是跨物种精确匹配发现的HuMo分型系统及其在药物筛选、临床治疗上的应用。围绕“肿瘤替身”平台这一核心发明点可进行多维度的专利布局，保护上游的动物模型的构建、基因工程小鼠模型（GEMM）库以及下游的人鼠对齐的HuMo分型系统的构建及应用，并对基于“肿瘤替身”平台筛选出的药物进行保护，层层构建专利保护，构成一个以“肿瘤替身”平台这一临床前平台为核心的全流程、多层次专利保护网，有效保护这一重要的医疗发现并最大化其商业价值。

动物模型的构建--一种通过突变NAMPT蛋白构建的雄性不育小鼠模型及其构建方法

疾病多维数据库的构建--一种专病组学数据库的构建方法及系统

诊断标志物（组合）--微生物标志物在高血糖相关疾病诊断中的应用

分型标志物--AOC1作为区分卵巢透明细胞癌和高级别浆液性癌的标志物的应用

预测标志物/药物筛选--基于UQCC2计算机辅助诊断奥希替尼耐药肺癌患者、预测药物治疗效果和筛选药物的方法、系统和设备

药物新用途--阿托伐醌在抗辐射损伤中的应用

已知药物联用扩大适应症--一种用于治疗食管癌的药物组合物及其应用

本研究采用“造模型-做匹配-筛新药”的手段建立起可实现跨物种匹配的“肿瘤替身”平台，突破了肝癌精准治疗的瓶颈。基于“肿瘤替身”平台的核心发明点进行专利布局，围绕核心发明点可对实验过程中的实验模型（如动物等）、整合出的数据库、验证的实验结果与方法以及意外发现的新活性数据进行全流程的专利保护，构建高强度、高排他性专利组合。此种保护不仅覆盖核心发明点，还应关注实验过程中的实验模型建立方法、检测指标、检测结果、临床应用，乃至基于机理推导延伸至新适应症，形成环环相扣的权利网络。通过系统化的权利要求布局，可有效延长整体专利链，显著提升其商业价值和竞争壁垒。

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