文章速递：STTT速递！胃早癌起源时空动态图谱，锁定早癌发生关键区

文章题目：

Spatiotemporal multi-omics analysis uncovers NAD-dependent immunosuppressive niche triggering early gastric cancer

全文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02390-w

影响因子/JCR分区：52.7 /Q1

截图来源：STTT官网（文章发布于2025.09.22）

实验流程示意图

了解驱动癌变起始的细胞起源和早期进化动力学对于推进早期检测和预防策略至关重要。通过表征早期胃癌（EGC）癌前临界点的关键分子、细胞和生态位事件，旨在开发更精确的筛查工具并设计有针对性的干预措施，以防止该阶段的恶变。

研究者利用研发的人工智能模型整合了来自九个EGC内窥镜粘膜下剥离（ESD）样本的空间多模态数据（涵盖从正常到癌症的连续阶段），构建疾病进展的时空概况，并确定了早期癌症发展过程中免疫抑制微环境为特征的关键临界点（PMC_P）。在这个阶段，具有干细胞特性的炎性小窝黏液细胞(PMC_2)通过NAMPT→ITGA5/ITGB1信号轴与成纤维细胞相互作用，通过AREG→EGFR/ERBB2信号传导与巨噬细胞相互作用，促进癌症的发生。

研究者建立了胃癌前细胞系和类器官，以证明NAMPT和AREG在体外促进细胞增殖。此外，在转基因CEA-SV40小鼠模型中，靶向AREG和/或NAMPT破坏了关键细胞相互作用，抑制了JAK-STAT、MAPK、NFκB通路，降低了PD-L1的表达，并得到了体外Western blot实验的证实。这些干预措施延缓了疾病进展，逆转了免疫抑制微环境，并防止了恶变。使用内窥镜切除的EGC标本进行临床验证。本研究提供了EGC发展的精确时空描述，并确定了早期干预的新型诊断标志物和治疗靶点。

可专利性分析：

该研究突破传统方法，创新性利用内镜ESD切除标本的空间连续性，结合AI与多组学技术，首次绘制胃早癌发生全程图谱，鉴定出关键癌前临界区PMC_P及其核心细胞PMC_2，揭示其通过AREG-EGFR/ERBB和NAMPT/整合素轴驱动免疫抑制微环境与恶性转化的新机制，为早期干预提供全新靶点与策略。核心可专利点包括：

1. 早期胃癌的预警、诊断与分型

（1）基于AI驱动的空间多组学技术的胃癌早期诊断、病理进展及分型

该研究团队首次通过AI驱动的空间多组学技术，在9例早期胃癌患者的手术标本中绘制出从正常胃黏膜到癌症的完整分子演化图谱，发现9种上皮细胞亚型，分别对应不同的功能途径；并发现在肿瘤边缘存在一个特殊的过渡区域——PMC_P（Precancerous Microenvironment Pivot），是癌症启动的指挥中心。

完整分子演化图谱：可用于判断胃癌早期病理进展，根据样本在分子演化图谱的归属，判断病理阶段；

9种上皮细胞亚型：可用于胃癌早期的分型，9种上皮细胞亚型具有不同的标志物，与胃早癌发展的关键基因和通路相关；

PMC_P区域：可用于早期胃癌的诊断。

（2）基于癌前临界区的早期胃癌预警系统/试剂盒

PMC_P区域为早期胃癌的癌前临界区，PMC_P区域的分子特征可以用于早期胃癌的预警与诊断，并有望开发成无创血液检测芯片或试剂盒，结合内镜筛查，实现早期胃癌的精准监测。

2. 早期胃癌的治疗靶点/个体化治疗工具

（1）NAMPT作为早期胃癌治疗药物的新靶点及其应用

AREG作为早期胃癌治疗药物的新靶点及其应用

NAMPT抑制剂和AREG抑制剂的联合应用

PMC_P区域富含一类具有干性和炎症特征的胃小凹黏液细胞（PMC_2）。PMC_2细胞通过NAMPT–ITGA5/ITGB1轴与成纤维细胞互作，并通过AREG–EGFR/ERBB2轴与巨噬细胞通信，共同激活JAK-STAT、MAPK和NF-κB等致癌通路，促进免疫抑制微环境形成（如PD-L1上调），从而驱动EGC的起始。

靶向抑制NAMPT或AREG延缓疾病进展，表明NAMPT和AREG可作为早期胃癌的治疗靶点。

（2）PD-L1作为早期胃癌治疗药物的新靶点及其应用

PMC_P区域的PD-L1上调，促成了支持早期肿瘤细胞存活和免疫逃逸的免疫抑制微环境。

（3）基于NAD依赖性免疫抑制机制的早期癌症治疗

首次阐明NAD+代谢增强（NAMPT–ITGA5/ITGB1轴）与免疫逃逸（PD-L1）在癌症起源阶段的协同作用，可用于癌症的早期治疗。

发现的新机制也指示着多种药物的新定位，如NAMPT、AREG等靶点或通路相关抑制剂可能具有早期胃癌的预防或治疗效果，挖掘出新的药物用途。

3. 研究模型

研究通过胃癌前细胞系、类器官模型及CEA-SV40转基因小鼠模型对上述机制进行验证，配套的研究模型也可申请专利。

（1）一种胃癌前细胞系及其制备方法和应用；

（2）一种早期胃癌类器官模型及其构建方法；

（3）基于基因工程的胃癌小鼠模型的构建及其应用。

可专利点拆解：

本研究通过表征早期胃癌（EGC）癌前临界点的关键分子、细胞和生态位事件，填补了早期胃癌机制上的空白，为早期胃癌预防和干预奠定了基础，具备了显著的新颖性和创造性。若未公开，可主要从以下三个方面申请专利：

1. 基于AI驱动的空间多组学技术和癌前临界区的诊断、分型与预警。

AI驱动的空间多组学技术是本研究的重要工具，该技术及其结果——完整分子演化图谱填补了早期胃癌的演化机制的空白，具有显著的新颖性和创造性。

癌前临界区PMC_P是本研究的创造性发现，基于该区域，进一步发现早期胃癌的驱动的相关机制，具有绝对的新颖性。

2. 基于研究机制的早期胃癌的治疗靶点/个体化治疗工具。

研究发现的靶点与机制具有新颖性，可基于此挖掘早期胃癌的治疗靶点、药物或手段，设计个性化早期干预策略，推动早期胃癌的精准防治。

3. 用于验证的多种研究模型属于配套技术。

针对上述机制，建立起特异性模型，因此同样具备可专利性。

诊断标志物--子宫内膜癌分层相关的标志物及其应用

疾病预测模型--一种基于人工智能预测胎儿先天性心脏病风险的方法、系统及可存储介质

基于新靶点的疾病治疗（单靶点）--PLK2作为抗免疫缺陷病毒感染治疗药物的新靶点及其应用

基于新靶点的疾病治疗（双靶点）--一种双靶点多肽及其在心衰治疗中的应用

研究模型的构建（细胞模型）--一种人脑胶质瘤细胞系及其子代细胞系和用途

研究模型的构建（类器官模型）--一种烟雾病血管类器官模型及其构建方法

本研究通过人工智能模型表征了早期胃癌（EGC）癌前临界点的关键分子、细胞和生态位事件，首次绘制胃早癌起源时空动态图谱，锁定早癌发生关键区。基于“早癌发生关键区”的核心发明点进行专利布局，围绕核心发明点可对实验过程中发现的人工智能模型、新靶点、新机制和相关实验模型（如细胞、类器官、动物等）进行全流程的专利保护，构建高强度、高排他性专利组合。同时，可基于发现的机制进行扩展，转化为临床或研究可实用的芯片、试剂盒等产品，延长整体专利链；还可将发现的机理推导延伸，对其他药物或癌症进行挖掘，横向拓宽保护领域。

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