文章速递：“冬贴膘”不只是热量——饮食拨动生物钟，不饱和脂肪影响PER2磷酸化调控小鼠季节节律变化
文章题目：
Unsaturated fat alters clock phosphorylation to align rhythms to the season in mice
全文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp3065
影响因子/JCR分区：
45.8/Q1
截图来源：Science官网
机制示意图
文章主要内容：
生物体内的生物钟可帮助生物体与全年的昼夜循环和日照长度季节性变化保持同步。生物钟需要依靠外界信号（如光照、食物）进行“校准”，以适应地球自转的昼夜周期。然而，地球公转带来的季节变化更加复杂，生物钟的季节性变化机制尚不完全清楚。
研究者发现，高脂饮食增加了时钟蛋白PERIOD2（PER2）在丝氨酸662（S662）位点的磷酸化，该变化对于生物体调节日常运动活动，从而适应季节性光周期必不可少。PER2的662位丝氨酸（PER2-S662）的磷酸化与下丘脑（生物钟核心调控区）中调节多不饱和脂肪酸（PUFA）转化为氧脂类的全基因组表达通路相关。饮食中PUFA的部分氢化可增加下丘脑中PER2-S662的磷酸化，并使对照小鼠适应夏季光周期，而对于PER2-S662无法磷酸化的小鼠，则没有这种效果。膳食中的不饱和脂肪酸比例调控PER2-S662的磷酸化，帮助生物体同步季节光周期变化，从而控制跨季节的昼夜节律相位变化。
可专利性分析：该研究清晰地揭示了哺乳动物生物钟的季节性变化的分子机制：高脂/高热量饮食会调控PER2-S662磷酸化，磷酸化增强时偏向夏季节律，磷酸化减弱时偏向冬季节律。该发现揭示了“脂肪—磷酸化—生物钟”的季节调控轴，为现代社会的“季节性节律紊乱”相关疾病提供了极具潜力的干预靶点，更为理解现代人类的健康问题提供了新的视角。
可专利点拆解：本研究的核心创新点为：高脂/高热量饮食会调控PER2-S662磷酸化，进而调控生物体季节性生物钟同步。该研究团队首次发现PER2磷酸化水平与生物体季节性生物钟调控相关，高脂饮食或PER2-S662D（模拟磷酸化）小鼠利于生物钟的夏季同步但阻碍冬季同步；热量限制或PER2-S662G（阻止磷酸化）小鼠则无法延迟节律以适应夏季。若在该技术方案公开发表前，现有技术中未公开相关信息，则主要可从以下3个方面申请专利：
1. 生物标志物
PUFA:MUFA比例或PER2-S662磷酸化水平可作为季节性节律紊乱疾病的诊断标志物、治疗标志物和反应标志物。
下面以PER2-S662磷酸化水平为例：
（1）PER2在诊断季节性节律紊乱疾病中的应用；
（2）PER2在治疗季节性节律紊乱疾病中的应用；
（3）PER2在季节性节律紊乱疾病治疗效果评价中的应用。
2. 药物筛选方法
PUFA:MUFA比例会影响PER2-S662磷酸化水平，进而影响生物体季节性生物钟，因此可根据机体内PUFA:MUFA比例、PER2-S662磷酸化水平，构建算法，用于季节性节律紊乱疾病治疗药物的筛选。
3. 研究模型
研究通过PER2-S662G（磷酸化缺陷型）小鼠和PER2-S662D（磷酸化模拟型）小鼠进行实验，配套的研究模型也可申请专利。
（1）一种用于季节性节律紊乱研究的的细胞系及其制备方法；
（2）基于基因工程的季节性节律紊乱研究的小鼠模型的构建及其应用。
4. 相关检测试剂盒
研究表明，饮食中的PUFA:MUFA比例会影响PER2-S662磷酸化水平，进而影响生物体季节性生物钟。因此，可以针对生物体内PUFA:MUFA或PER2-S662磷酸化水平建立检测试剂盒，用于季节性节律紊乱疾病检测。
授权案例分析：
诊断标志物--一组诊断颈动脉体瘤的标志物及其应用
治疗标志物--ATR激酶抑制剂在治疗脊髓胶质瘤中的应用
反应标志物--BRD3基因多态性对抗血栓药物治疗预测的生物标志物作用
药物筛选模型--一种基于TRIM56和STING的计算机辅助药物筛选方法、系统及设备
研究模型的构建（细胞模型）--一种TED缺失的细胞系及其应用
研究模型的构建（动物模型）--一种注意力缺损动物模型的构建系统及其装置
相关检测试剂盒--用于MRKH综合征诊断的标记物及其在制备诊断试剂盒中的应用
总结：
本研究揭示了PER2-S662位点磷酸化是调控小鼠昼夜节律季节适应的核心机制，为现代人季节性节律紊乱疾病提供了新的视角。
基于“脂肪—磷酸化—生物钟”的季节调控轴的核心发明点进行专利布局，围绕核心发明点可对实验过程中发现的新靶点、新机制、人工智能模型、相关实验模型（如细胞、动物等）和下游检测试剂盒进行全流程的专利保护，保护范围将覆盖上游的新靶点与新机制、中游的智能预测模型与实验模型（细胞/动物）以及下游的检测试剂盒，构筑覆盖全创新链的高强度、高排他性专利护城河。
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