文章速递：产CCL19成纤维细胞通过促进三级淋巴结构形成增强结直肠癌肝转移的抗肿瘤IgG应答
文章题目：
CCL19-producing fibroblasts promote tertiary lymphoid structure formation enhancing anti-tumor IgG response in colorectal cancer liver metastasis
全文链接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00271-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS153561082400271X%3Fshowall%3Dtrue
影响因子/JCR分区：
44.5/1区Q1
截图来源：cancer-cell官网（文章发布于2024年8月12日）
结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是全球第三常见的癌症，约占所有癌症病例的10%，也是癌症相关死亡的第二大原因。其发病与多种生活方式因素有关，包括加工肉制品摄入过多、水果和蔬菜摄入不足、久坐、肥胖、吸烟及过量饮酒等。结直肠癌多见于老年人，大多数病例发生在50岁及以上人群中。
2024年8月12日，中山大学附属第一医院匡铭教授团队与精准医学研究院尹长军研究员合作，在结直肠癌肝转移免疫微环境研究方面取得重要进展。相关成果以《CCL19-producing fibroblasts promote tertiary lymphoid structure formation enhancing anti-tumor IgG response in colorectal cancer liver metastasis》为题，发表于国际权威肿瘤学期刊《Cancer Cell》。
文章主要内容：
三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures, TLSs）与肿瘤内免疫应答增强相关，但其在结直肠癌肝转移（Colorectal Cancer Liver Metastases, CRLM）中的形成机制与功能尚不明确。
研究团队发现，与TLS阴性肿瘤相比，瘤内及瘤周存在成熟TLS的阳性肿瘤与更好的临床预后相关。通过单细胞RNA测序及空间增强分辨率组学测序分析，团队揭示TLS阳性肿瘤中富集IgG⁺浆细胞，而TLS阴性肿瘤则以IgA⁺浆细胞为主。研究进一步通过体外构建TLS来源浆细胞的单克隆抗体，证实这些浆细胞能够分泌靶向肿瘤的抗体。在结直肠癌人源化小鼠模型中，TLS浆细胞来源的单克隆抗体mAb6表现出抗肿瘤活性。此外，该研究鉴定出一类分泌CCL19的成纤维细胞亚群，该亚群通过促进淋巴细胞向TLS募集发挥作用。实验中，CCL19治疗能够促进小鼠体内新生TLS形成并抑制肿瘤生长。
综上所述，该研究阐明了CCL19⁺成纤维细胞在TLS形成中的核心作用，此机制通过促进治疗性抗体的产生，进而抑制结直肠癌肝转移的进展。
可专利性分析：
此次研究作者提出瘤周与瘤内的iTLSs应视为一个整体研究单元，并据此提出新的肿瘤分级策略，将CRLM组织划分为TLS+与TLS-两类（TLS+肿瘤指瘤内或瘤周含有成熟TLSs的肿瘤，而TLS-肿瘤则指瘤内无TLSs且瘤周仅含未成熟TLSs的肿瘤）。
1. 通过对TLS+与TLS-这两类患者生存期、复发生存期、预后效果及临床病理特征的关联性研究，发现成熟TLSs可作为CRLM患者良好生存期和预后的独立预测指标。
2. 多组学测序研究揭示，在TLS+结直肠癌肝转移（CRLM）样本中，观察到B细胞功能的显著活化现象，同时，在瘤周区域以及TLS周边，IgG+浆细胞呈现出明显的聚集态势。
3. TLSs产生并分泌的IgG抗体很可能通过促进巨噬细胞介导的抗肿瘤作用来加速肿瘤细胞的凋亡过程。
4. TLSs相关的PCs产生的单抗具有特异结合肿瘤保守抗原及抗肿瘤的作用。
5. Stereo-seq数据分析发现CCL19的表达与F2_CAF特征的相关性更高，特别是在TLSs内的成纤维细胞，它们比TLSs外的成纤维细胞表达更高水平的CCL19，并且CCL19可能是结直肠癌患者生存期的一个潜在良好指标。
授权案例分析：
1.治疗靶点：IPO7在结直肠癌治疗及预后预测中的应用
2.标志物：MAGI3在预测结直肠癌患者预后或化疗敏感性中的应用
3.药物筛选：一种m6A影响结直肠癌肝转移数据的处理方法、装置及设备
总结：
研究揭示了结直肠癌肝转移（CRLM）中，CCL19⁺成纤维细胞通过促进三级淋巴结构形成、增强抗肿瘤IgG抗体应答，从而抑制肿瘤进展的核心机制。基于此发现，研究团队提出了以瘤周及瘤内TLS为整体评估单元的新分级策略，为预后判断提供了新的生物标志物。
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